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酶美

BET家族蛋白（BromodomainandExtraterminalprotein），特别是BRD4，作为重要的转录和表观遗传调节因子，通过调节染色质活性促进致癌基因转录，在癌症发展过程中的关键作用，是很有前景的抗癌药物靶点。目前多个BETi（BETinhibitors）已进入临床试验，包括血液恶性肿瘤以及CRC（ColorectalCancer）在内的实体肿瘤。与血液恶性肿瘤不同，实体肿瘤中BET抑制剂抗性非常普遍，很可能与实体瘤肿瘤微环境（Tumormicroenvironment,TME）相关。肿瘤微环境分泌的促炎因子是癌症的重要标志，它对肿瘤发生、转移和治疗耐药性的几乎所有方面都有贡献。众所周知，促炎因子可以通过激活重要的信号通路促进肿瘤发生，但很少研究它们是否以及如何与癌症表观遗传相互作用（包括染色质重塑等）调节肿瘤的生物学行为。

年7月21日，新加坡基因组研究院于强，医院/胃肠病学研究所吴小剑及王文宇团队在NatureCommunications杂志在线发表了题为StromalinductionofBRD4phosphorylationResultsinChromatinRemodelingandBETinhibitorResistanceinColorectalCancer的研究性论文，揭示了结直肠癌肿瘤微环境激活IL6/JAK2信号通路，诱导BRD4酪氨酸97/98位磷酸化并稳定的机制；磷酸化BRD4通过诱导染色质重塑，并抑制BET抑制剂与BRD4结合，从而增强结直肠增殖、转移能力以及BET抑制剂抗性，为基于同时靶向肿瘤微环境IL6/JAK2信号及BRD4开发有效治疗CRC的新策略提供了强有力的证据。

为了研究肿瘤微环境对结直肠癌细胞的影响，作者分离建立了患者来源的肿瘤细胞（patient-derivedcancercells,PDCs）及肿瘤成纤维细胞(tumor-associatedfibroblasts，CAFs)共培养模型。通过细胞因子、表观遗传因子筛选、质谱等手段，鉴定了CAFs分泌的细胞因子白介素6/8通过激活JAK2通路，磷酸化并稳定BRD4蛋白。机制上，白介素6/8激活的JAK2作为激酶直接诱导BRD4酪氨酸97/98位点磷酸化。磷酸化的BRD4与去泛素化酶UCHL3相互作用，导致BRD4稳定。不仅如此，酪氨酸97是BRD4与JQ1结合口袋中的关键残基，对于JQ1抑制BRD4活性很重要。BRD4酪氨酸97/98的磷酸化降低了BETi与BRD4结合亲和力，导致BET抑制剂治疗抗性。研究进一步表明BRD4磷酸化促进与STAT3的相互作用，同时结合增强子和超级增强子以诱导染色质重塑，支持促进肿瘤的转录激活。抑制IL6/IL8-JAK2信号会消除BRD4磷酸化，增加BET抑制剂敏感性。

另外他们利用来自临床结直肠癌患者的组织芯片证实了肿瘤成纤维细胞、JAK2激活与BRD4磷酸化存在强烈正相关，并与病人的预后、肿瘤转移相关。同时，他们利用肿瘤异种移植模型评估了IL6/8-JAK2-BRD4通路作为结直肠癌治疗靶点的效果。结果显示，与单药相比，IL6/8通路抗体/抑制剂（Tocilizumab/Reparixin）或JAK2抑制剂Pacritinib与BRD4抑制剂JQ1联用对CAFs诱导的BETi抗性具有很好的抑制作用，显著抑制结直肠癌生长。

总结来说，研究展示了一种以前未被认识的肿瘤微环境机制：旁分泌IL6/IL8-JAK2信号传导CRC中诱导BRD4激活，导致染色质重塑和对BETi治疗的抵抗。该发现强调了肿瘤微环境中的炎症信号和癌细胞中的染色质调节机制之间的重要相互作用，为理解CRC的进展、耐药提供了新见解。研究提出的联合靶向JAK2及其活化的BRD4可成为临床转化的选择。评估pJAK2、pBRD4和UCHL3在CRC中的表达可能有助于指导患者选择合适的治疗策略，为结直肠癌的治疗提供了有效靶点。

医院/胃肠病学研究所王文宇副研究员及新加坡基因组研究院Yen-AnTang博士为论文第一作者；新加坡基因组研究院于强教授，医院/胃肠病学研究所吴小剑教授和王文宇副研究员为本文共同通讯作者。

团队长期招聘博士后，主要研究方向聚焦于结直肠癌微环境对肿瘤耐药、肿瘤免疫的机制调控及靶向策略研究。近年来成果发表在NatureMedicine、CancerCell、CancerDiscovery、MolecularCell、JCI、JEM等一系列高水平国际期刊上。